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尊龙体育网这是一次相配启发性的探究-尊龙凯时人生就是博·「中国大陆」官方网站

发布日期：2025-01-25 11:10 点击次数：75

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尊龙体育网 © Neuroscience News 利维坦按：文中说起的氯胺酮在公众中的名声的确不太好，不外，自从好意思国食物与药品经管局（FDA）2019 年批准了氯胺酮的 S 型对映体艾氯胺酮用于难治性抑郁症的调整后，公众对于氯胺酮的印象终于得到了改变。氯胺酮快速且强效的抗抑郁作用，给患者带来了新的但愿，尽头是对于那些有自尽企图的抑郁病东说念主，它为其他物理或激情调整的起效争取到了难得的缓冲时辰。其实早在 1956 年，科学家们就照旧发现了一种新的麻醉药，即所谓的环己胺类药物。这类药

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利维坦按：

文中说起的氯胺酮在公众中的名声的确不太好，不外，自从好意思国食物与药品经管局（FDA）2019 年批准了氯胺酮的 S 型对映体艾氯胺酮用于难治性抑郁症的调整后，公众对于氯胺酮的印象终于得到了改变。氯胺酮快速且强效的抗抑郁作用，给患者带来了新的但愿，尽头是对于那些有自尽企图的抑郁病东说念主，它为其他物理或激情调整的起效争取到了难得的缓冲时辰。

其实早在 1956 年，科学家们就照旧发现了一种新的麻醉药，即所谓的环己胺类药物。这类药物中的第一个便是所谓的苯环己哌啶（PCP）。1962 年，一种新的化合物被发现 ( Ci-581 ) ，它领有 PCP 的统共优点，但莫得严重的不良反作用，如重度应许和严重神经病等。这种新的药物临了被定名为氯胺酮。在其初步研究中，收受氯胺酮的几名受试者将其嗅觉态状为：他们"莫得胳背和腿"。其他东说念主嗅觉"他们像故去一样"，并资格了纯真的幻觉。这些态状使得研究东说念主员创造了一个术语"分离麻醉"。

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几十年来，调整抑郁症的最好药物疗法（如 SSRI，选择性血清素再收受扼制剂）都是基于抑郁症患者大脑枯竭弥散的神经递质血清素这一理念。关联词，简直一样长的时辰里，东说念主们照旧明晰地相识到，这种过于毛糙的表面是造作的。最近对抑郁症着实原因的研究在其他神经递质中找到了踪影，并毅力到大脑的顺应性比科学家也曾遐想的要强得多。

本期，耶鲁大学医学院的神经药理学家约翰 · 克里斯塔尔（John Krystal）分享了正在绝对改变神经病药物的激情健康研究的新发现。克里斯塔尔是耶鲁大学神经病学系主任，亦然耶鲁医学院的诠释。他同期照旧耶鲁临床研究中心的荟萃主任，以及戮力于成就用于调整激情健康袒护的致幻疗法的 Freedom Biosciences 公司的荟萃首创东说念主。他是乙醇中毒、创伤后应激袒护、精神分裂症和抑郁症神经生物学限度的泰斗民众，尤其以研究氯胺酮调整抑郁症而著明。

字据天下卫生组织的数据，人人有 2.8 亿东说念主患有抑郁症。几十年来，慢性抑郁症患者被讲述，他们的问题源于大脑中化学物资的失衡，尽头是神经递质血清素的枯竭。基于这一表面，许多东说念主被开了抗抑郁药物，即选择性血清素再收受扼制剂（SSRIs），以校正这种化学失衡。

这种表面已成为一种普遍说法。关联词，从一初始就有研究者质疑血清素在抑郁症中的作用，尽管 SSRIs 确乎能给许多东说念主带来权贵的缓解 [ 1 ] 。

研究标明，在患有慢性抑郁症的东说念主的大脑中，富含神经纤维的"白质"区域邻接较少。关联词，形成这种各别的原因尚不明晰。© Ralph T. Hutchins/Science Source

那么，要是慢性抑郁症的根源并非恶运的大脑化学情状，那它的根柢原因是什么？要是 SSRIs 的表面基础是造作的，为什么它们又似乎灵验？而且，跟着咱们渐渐接近抑郁症的着实原因，是否可能找到更好的表情来调整其他疾病？

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斯蒂芬 · 斯托加茨：我很想深入了解你正在进行的一些研究，咱们也会谈到这些内容，但行动初始，我想咱们不错聊聊你提到的抑郁症化学失衡假说的布景。这一表面的基本前提和相关争议是什么？

约翰 · 克里斯塔尔：虽然。我认为你在先容中抒发得相配好，那便是神经病学有一种从灵验调整表情初始，反向推导机制的历史。然后假定这种毛糙的机制不错解释咱们对抑郁症的统共交融。对于 SSRIs 这样的抗抑郁药，其历史内容上不错追忆到 1957 年。

在那一年，一种叫三环抗抑郁药物（Tricyclic）初次被发现不错灵验调整抑郁症状。到了 20 世纪 60 年代，东说念主们发现这些药物通过阻断两种神经递质的再收受而阐述作用：一种是血清素，另一种是去甲肾上腺素。化学失衡的想法部分源于试图寻找这些化学物资在大脑中的变化。

东说念主们假定，要是某种药物通过提真切脑中的血清素和去甲肾上腺素水平来调整抑郁症，那么大脑和体魄中这两个系结伴定存在某种非常，才使这些药物灵验。是以，他们初始寻找这些非常。而当你初始寻找某样东西时，时时会发现一些稀薄的踪影，一种访佛藏宝图的东西，示意血清素和去甲肾上腺素在某种进度上与抑郁症的生物学考虑。

有好多迹象标明，血清素和去甲肾上腺素在某种进度上与抑郁症的生物学相关，但不是东说念主们在 70 年代所遐想的那种毛糙花式。

此外，这种表面的形成也源于大夫向患者解释这些药物为何灵验的需求。因为当患者问"为什么我需要服用百忧解（Prozac）"时，我猜大夫们会说"咱们真的不知说念百忧解是怎样起作用的"，"但它似乎灵验"，"要是你服用它，那你——深信我，它可能会对你有匡助"会强横常无言的。

但从某种真谛上说，这恰正是他们其时应该说的话。因为抑郁症与低血清素考虑的不雅点被药物的作用花式给含糊了。这些药物在服用后一小时内就能莳植血清素水平，换句话说，它们阻断了血清素的再收受。但时时情况下，你的抑郁症并不会因此立即好转。即使你弥散庆幸感到好转，也时时需要数周的时辰。而达到调整的峰值恶果时时需要几个月。

因此，从一初始东说念主们就很明晰，这些药物的疗效不是只是因为血清素或去甲肾上腺素水平低，而是因为它们跟着时辰的推移在大脑中产生了某些顺应性变化，而这些变化才解释了它们的调整恶果。至于这些顺应性变化具体是什么，咱们仍在探索中。

是以，当东说念主们问，要是抑郁症不单是是血清素非常，为什么还要开 SSRIs？我认为谜底是，通过血清素和去甲肾上腺素，咱们不错提真切脑的归附才略，以抵挡压力和抑郁对大脑的不利影响。

对于大脑化学的一大曲解是，大脑主要由去甲肾上腺素和血清素主导。内容上，去甲肾上腺素和血清素只占大脑突触的很小一部分。而大脑的主要信息高速公路，即占 90% 以上突触的神经细胞，使用另一种叫谷氨酸的化学物资来进行通讯。

斯：嗯，那我先打断一下。当您提到突触与血清素或谷氨酸考虑时，让我阐发一下我的交融。我知说念神经细胞有一些从它们伸出来的纤维（轴突）。轴突结尾是突触，它邻接到其他神经细胞，对吧？这是一个邻接。我有点诧异您提到突触与某种特定的神经递质相关联。这是说，在一个突触上，它要么开释血清素，要么开释谷氨酸？咱们应该这样交融吗？一个突触对应一种神经递质类型？

克：好吧，故事比"一种神经递质对应一个神经细胞"复杂得多。这也曾是教条，但事实证明，大脑比咱们遐想的要复杂。

不外我会简化态状，评述它们开释的主要神经递质。这些谷氨酸神经元的主要神经递质是谷氨酸；血清素神经元是血清素；GABA 神经元是 GABA。是以咱们不错按照这种商定来探究。

对于抑郁症研究历史中相配引东说念主正式的少量是，由于某些压力效应是通以前甲肾上腺素和血清素介导的，而抗抑郁药的作用机制至少部分波及去甲肾上腺素和血清素，因此咱们也曾假定抑郁症只是波及大脑中这一小部分的突触。

但跟着咱们对大脑功能的了解渐渐加深，发现大脑的主要信息高速公路——谷氨酸系统，以及改革谷氨酸的主要扼制机制——谷氨酸是应许性递质，而另一种叫 GABA 的化学物资是大脑主要的扼制性递质——它们之间的均衡是大脑中蹙迫的改革机制。

斯：好的。那么您能否进一步解释"扼制性"和"应许性"这些办法？您提到这些想具体是什么真谛？

克：比如当你在念念考——比如说，"克里斯塔尔当今在说什么？"——这个想法是由一个谷氨酸神经元或一群谷氨酸神经元投射到另一群谷氨酸神经元，再投射到其他谷氨酸神经元所生成的。

但这些神经元的行为内容上受到扼制性机制的严派头节，包括它们激活的强度和时机。大脑通过应许性行为生成信息，而通过扼制性行为进行改革并使信息功能化。

要是莫得 GABA，大脑就像一个嘈杂的电视或收音机，你会听到统共的布景杂音，很难分离信号内容。而安妥的应许和扼制之间的均衡，能让咱们的大脑生成瓦解的信息信号。

这种信息可能是一个想法，但也可能是厚谊的狂妄。因此，大脑的统共功能都受到这种信号噪声特质的影响。而事实证明，在抑郁症中，这些信号噪声特质在改革厚谊、预期奖励、动机和珍观点，致使牵挂的神经回路中受到毁伤。

因此，当东说念主们抑郁时，他们不会感到快意。赏赐和动机回路会受到干涉。他们很难会聚珍观点。他们还会出现其他症状，这些症状源于大脑中阐扬改革厚谊的中心存在嘈杂的疏导 [ 2 ] 。

当咱们研究抑郁症的分子生物学时，越来越发现这些变化相配复杂。它们部分开端于神经细胞病理自身的变化，导致这些神经细胞抒发的基因模式以多样花式发生了改变。这些变化发生在谷氨酸神经元中，也发生在 GABA 扼制性神经元中。

但这种情况也发生在其他类型的细胞中。有一种叫胶质细胞的细胞，扶植神经功能。胶质细胞打消开释出来的谷氨酸，并确保游离的谷氨酸不会过多，从而幸免对神经细胞产生毒性作用。

还有一种与抑郁症生物学相关的细胞，叫作念小胶质细胞（Microglia）。小胶质细胞的名字听起来像是"轻飘的胶质细胞"，但这并不王人备准确。

小胶质细胞（绿色）与神经元细胞（红色）。© wikipedia

小胶质细胞是大脑的免疫细胞。事实证明，体魄内一种叫作念炎症的流程——导致要道痛楚、激勉哮喘、可能升高血压的流程——在大脑中会激活小胶质细胞，激勉大脑中的炎症流程，这些流程会潦倒神经细胞的结构和功能，并增多患抑郁症的风险。

斯：嗯。

克：咱们对抑郁症生物学了解得越多，就越毅力到抑郁症波及大脑中许多不同类型的细胞。它与统共这个词体魄的疾病流程考虑联。为什么饮食有匡助？为什么通顺有匡助？为什么充足的就寝有匡助？为什么统共这些故意于全体健康的行为对抑郁健康也有匡助？这是因为许多通顺促进体魄健康的机制在大脑中也有访佛的显露。

斯：说得很好。这是一次相配启发性的探究，举例小胶质细胞，我以前从未传闻过。我听过一些糊涂的说法，说慢性炎症可能会影响许多咱们传统上认为与炎症无关的疾病。究竟发生了什么，小胶质细胞是怎样被扯后腿的？

克：是以，小胶质细胞是我最近尽头感兴味的一类脑细胞。

斯：啊哈！

克：多样压力激素会激活小胶质细胞，而小胶质细胞又开释出促炎物资，如细胞因子。但咱们对小胶质细胞的相识中有少量尽头道理：它们参与大脑的算帐责任。小胶质细胞就像其他类型的胶质细胞一样围绕在突触周围。它们不错保护突触，开释神经助长因子，或者当它们被免疫激活时，不错摈弃突触。

因此，咱们认为小胶质细胞在一定进度上参与了一项相对较新的发现。要是你不雅察中度至重度抑郁症患者，尤其是执续性抑郁症患者，并使用一种叫正电子放射断层扫描（PET 扫描）的时刻来测量大脑中某些卵白质的密度，咱们不错测量突触密度。这些抑郁症患者的大脑中某些部位的突触密度会减少，这标明这些突触正在被摈弃 [ 3 ] 。

咱们从动物研究中了解了好多对于突触摈弃的常识。在动物身上，严重的压力会导致大脑中的突触摈弃，内容上还会修剪掉树突的整条分支 [ 4 ] 。

这一发现相配蹙迫，因为它匡助咱们为解读一些基础神经科学发现提供了布景 [ 5 ] 。我的已故共事兼一又友罗纳德 · 杜曼（Ronald Duman）和另一位最近圆寂的共事乔治 · 阿贾贾尼安（George Aghajanian）的执行室提供了一些基本的神经科学发现 [ 6 ] 。他们研究了一种咱们曾用于调整抑郁症的药物——氯胺酮（ketamine）的恶果。咱们不错稍后翔实谈谈，但目下咱们有一些相配初步的 PET 扫描数据标明，单剂量氯胺酮不错在抑郁症患者中再行助长这些突触 [ 7 ] 。

道理的是，单剂量氯胺酮不会在健康东说念主体中增多突触密度。关联词，单剂量氯胺酮简略使失去的突触再生。我可爱把这看作一种迹象，标明这种药物简略激活大脑内在的归附机制，以归附大脑的正常结构和功能。

斯：追溯起我小时候学生物的牵挂，那时还莫得东说念主交融这些，咱们被讲述，大脑不是一种具有可塑性的、可改变的器官。是以，在听到氯胺酮简略在几分钟或几小时内初始促进突触再生——我听得没错吧？

克：没错。在 20 世纪 70 年代——也便是"邃古时期"——咱们并莫得弥散的器用来着实交融大脑的可塑性。这些形势的神经可塑性在 20 世纪七八十年代初始被研究出来。跟着新式基础神经科学成像时刻的出现，咱们不错内容不雅察到树突棘助长出来，并在这些场所形成突触邻接。

咱们毅力到，大脑并不是静止不变的。它具有令东说念主难以置信的、不行念念议的可塑性。这激勉了一个相配基础的想法，那便是咱们不单是但愿通过愚弄神经可塑性来调整抑郁症，还有契机调整其他一些咱们尚未灵验调整的疾病。

斯：一提到"树突棘"，我想起曾在某处传闻，当牵挂形成时，可能正是发生在树突层面的事情。

克：确乎如斯。神经可塑性是牵挂存储的载体。而牵挂有好多种类型，对吧？比如，你难忘前年夏天你去那儿度假；你难忘怎样弹奏《致爱丽丝》。这些不同类型的牵挂存储在大脑的不同回路中，有时使用不同的存储机制。这些机制确乎是咱们念念考某些调整表情怎样起作用的中枢。

举例，创伤后应激袒护是一种顺应不良的牵挂。成瘾亦然一种顺应不良的牵挂。咱们通过学习怎样操控神经可塑性，无论是故意照旧无意，都不错调整这些情况，包括激情调整，以及衔尾针对可塑性的调整和步履调整。

斯：让我回到氯胺酮的话题。确定有些听众传闻过氯胺酮。不得不说，它行动街头毒品的名声不太好。我传闻它在最恶运的情况下被称为"聚会强暴药"。不外，我在准备探究时也了解到，在越南构兵中，氯胺酮有时被用作战场麻醉药，用于匡助严重受伤的士兵。无论怎样，请您给咱们讲讲氯胺酮的基本情况吧。

克：好的。明白，你对这方面作念了好多作业。确乎，这种药物有蚀本的可能性。氯胺酮是 1950 年代成就的一种更强效、作用更执久的药物的"求实后代"，叫作念苯环己哌啶（Phencyclidine），也被称为"天神尘"。氯胺酮是一种作用较弱、执续时辰相配短的药物，其功能是阻断大脑中一种谷氨酸受体。

换句话说，当谷氨酸被开释时，有许多不同的分子靶点不错收受谷氨酸。而其中一种谷氨酸受体是 NMDA 亚型。事实证明，NMDA 谷氨酸受体是大脑中启动神经可塑性的要害节点 [ 8 ] 。

令东说念主诧异的是，尽管氯胺酮在东说念主体内时会减少神经可塑性，它却能在服药后梗概 24 小时内触发抑郁症患者增强神经可塑性的响应。因此，要是在服药 24 小时后进行贯通步履疗法，你不错增强氯胺酮的调整恶果。不错愚弄这个窗口期来促进调整归附。

氯胺酮在调整那些如坚定性抑郁症患者时，有好多顺利由药物触发的作用。举例，在抑郁症中，咱们不雅察到至少三种与谷氨酸突触相关的病理气候。一是突触被摈弃，如前所述。二是突触功能着落，着力缩短。三是由于胶质细胞受损等身分，开释的谷氨酸未被灵验处理。氯胺酮似乎能治理谷氨酸突触病理的这三种问题：再生突触、归附突触功能，以及抵偿谷氨酸受体过度刺激。

此外，还有契机将其与不同类型的激情调整相衔尾，在不同的调整阶段已矣协同作用。因此，这种小小的药物看起来可能不仅对抑郁症灵验，还可能对成瘾、创伤后应激袒护以及某些其他疾病灵验。

斯：我想这可能是提到您共同创立了一家探索氯胺酮的生物时刻公司—— Freedom Biosciences 的好时机。您创办这家公司时，但愿达成什么宗旨？

克：像好多事情一样，这亦然一个好意思好的无意。咱们一直相配感兴味于研究氯胺酮的作用机制。咱们认为，要是咱们简略深入了解氯胺酮怎样影响大脑，那么这可能会指点咱们研发出比氯胺酮更灵验、作用时辰更长、反作用更少的药物。

斯：是以，您在研究氯胺酮是为了找到比它更好的药物？

克：是的。也许咱们应该回来一下历史。我的共事和我梗概在 1990 年头始研究氯胺酮。1995 年，咱们初次在立时对照查考中将氯胺酮用于抑郁症患者，并发现了其快速抗抑郁作用。是以，咱们第一次公开展示氯胺酮研究放弃是在 1997 年，距今已有 25 年。而后，氯胺酮研究被咱们团队以及许多其他研究团队广打开展 [ 9 ] 。

Spravato 鼻喷雾剂。© Stella Center

强生公司成就了一种名为 S- 氯胺酮的氯胺酮版块，当今以 Spravato 的商品名销售。2019 年，S- 氯胺酮被好意思国食物和药品经管局（FDA）批准用于调整难治性抑郁症。这是 50 年来第一种在机制上具有改进性的抗抑郁药。

这果然一个对该限度具有深远真谛的朝上，亦然一种权贵的新式调整表情。最初，它起效马上。与传统抗抑郁药需要数周才略奏凯不同，好多东说念主在服用氯胺酮后 24 小时内就会有临床响应，致使是病情缓解。

斯：难以置信，太神奇了。

克：一般来说，大普遍抗抑郁调整对调整难治性抑郁症状的灵验率在 10%-20% 傍边。但氯胺酮的灵验率则在 50%-75% 之间，是以它是一种恶果权贵更好的调整花式。

强生公司蚁集的数据标明，一朝患者对氯胺酮产生响应，与传统抗抑郁药比较，氯胺酮能梗概使抑郁症状复发的风险减少一半。换句话说，使用氯胺酮的患者一年内的复发率为 25%，而传统抗抑郁药的复发率则在 50%-75% 之间 [ 10 ] 。

历久使用 S- 氯胺酮能缩短全因死一火率。也便是说，它将自尽率缩短了梗概 10 倍，何况还能进一步缩短全因死一火率 [ 11 ] 。

抑郁症与统共这个词体魄健康密切相关。它由全身性疾病（如炎症）激勉，而调整抑郁症则像通顺和饮食一样，有助于全体体魄健康。这果然不行念念议的事情。咱们当今领有一种对抑郁症和全体健康都有广大影响的改进药物。

但这是咱们 25 年前评述的一个发现。而科学是一项永欺压歇的流程。咱们恒久不会说，"咱们治理了这个问题。咱们完成了。咱们不错回家了，咱们不错去度假了。"对吧？咱们不会这样作念，因为每次咱们获取一种进展时，它都会激勉咱们想要追求的 100 个新问题。

斯：站在更高的视角来看，如今社会上有好多年青东说念主抑郁。咱们听到抑郁症发病率上涨的音书，我想知说念您对此有何看法？是否有尽头的见解？

克：嗯，我认为，这个天下上有太多令东说念主抱怨的事情在发生。

斯：确乎如斯。

克：比如好意思国的政事摇荡，咱们资格的种族问题，人人性的构兵。这些事情相配令东说念主抱怨失望。

咱们资格了新冠疫情的时期，许多家庭因失去亲东说念主或亲东说念主历久入院而遭遇了宏大影响。除此以外，由于疫情时代一又友圈和轻率考虑历久中断，这让咱们更容易受到今天天下上的多样问题的影响。

要知说念，即使是在最渴望的情况下，作念青少年就照旧很贫窭了。资格这一切，对于许多东说念主来说真的难以承受。是以，青少年是一个尽头受到冲击的群体。

斯：虽然。那么，让我换个轻松的话题行动收尾。研究抑郁症对您个东说念主来说可能是一项千里重的责任，我想知说念是否有一些让您轻松的事情，或是能为您的责任带来喜悦的事情？

克：您这样说很故真谛。确乎，与那些处于顶点厚谊困扰中的东说念主濒临濒临话，对调整师来说可能是一种可怜的体验。但调整师或精神科大夫是但愿的传递者。

是以，每当我与患者坐下来，我会遐想他们会好转起来，并遐想咱们将共同资格的调整旅途。对于氯胺酮，有一个无法量化、但我认为极其蹙迫的点是，这种调整对好多东说念主来说相配灵验，这也让大夫和患者不会轻言摈弃。

在 1990 年代有一项研究标明，要是患者在调整的第一年莫得好转，那么在接下来的四年中好转的契机就很低。但当今情况照旧不同了。咱们有灵验的调整表情。咱们有氯胺酮、有 S- 氯胺酮、有电痉挛调整、有新式的经颅磁刺激疗法。咱们很快将有用于抑郁症的裸盖菇素（psilocybin），可能还有用于创伤后应激袒护的 MDMA。

这些都是令东说念主饱读励和充满但愿的进展，匡助大夫和收受调整的东说念主深信他们最终会康复。仅这少量自身便是一种改变运说念的朝上，亦然我每天都合计饱读励东说念主心的场所。

斯：相配感谢。咱们今天与耶鲁大学神经病学家兼神经药理学家约翰 · 克里斯塔尔探讨了抑郁症的原因及潜在调整表情。约翰，再次感谢你的参与。

克：斯蒂芬，侥幸之至。谢谢。

参考文件：

[ 1 ] www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/

[ 2 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3412149/

[ 3 ] jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02492-0

[ 4 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8541743/

[ 5 ] www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2015.00521/full

[ 6 ] pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21907221/

[ 7 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9133063/

[ 8 ] pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7325486/